Ung thư vị trí nguyên phát không xác định: Thực thể thực sự hay bệnh được chẩn đoán nhầm?13/07/2011 - 0

   Di căn là một sự kiện muộn trong quá trình tiến triển của bất kỳ khối u nào. Tuy nhiên, ung thư xâm lấn đôi khi được phát hiện dưới dạng tổn thương di căn mà không có khối u nguyên phát có thể phát hiện rõ ràng. Ung thư vị trí nguyên phát không xác định (CUP) được định nghĩa là một khối u di căn đã được xác nhận, với vị trí khối u nguyên phát không xác định, mặc dù phương pháp tiếp cận chẩn đoán đã được chuẩn hóa bao gồm tiền sử lâm sàng, xét nghiệm định kỳ và khám sức khỏe toàn diện. Do thiếu nghiên cứu cơ bản về nguyên nhân chính của nó, CUP được gọi một cách thích hợp là ung thư 'mồ côi'. Tuy nhiên, CUP chiếm 2-5% các khối u ác tính được chẩn đoán. Cho đến nay, vẫn chưa rõ liệu CUP là một thực thể có trạng thái ngủ đông ban đầu như một dấu hiệu nhận biết của nó hay một thực thể có bất thường di truyền khiến nó biểu hiện như một bệnh di căn nguyên phát.

   Mặc dù có các dấu ấn sinh học cho các loại ung thư khác nhau, không có dấu ấn sinh học cụ thể và tiên đoán cho phổ kiểu hình di căn. Một cách hợp lý để giải quyết vấn đề này là hiểu các bước sinh học phức tạp xảy ra trong quá trình di căn. Về tài sản phân tử gây ung thư của CUP, nhiều nghiên cứu đã đánh giá tình trạng biểu hiện và đột biến của cả gen sinh ung thư và gen ức chế khối u. Điều đáng ngạc nhiên là không thể xác định được tổn thương của những nhân tố hàng đầu gây ra hầu hết các bệnh ung thư ở người trong CUP. Về lý thuyết, ngăn chặn quá trình chết rụng và tăng khả năng sống sót của tế bào được kích hoạt bởi tín hiệu EGFR bất thường sẽ cho phép các tế bào CUP thoát khỏi quá trình chết tế bào, tích lũy tổn thương di truyền và phát triển kiểu hình di căn sớm.

   Hầu hết các sai lệch di truyền có trong CUP là do mất đoạn nhiễm sắc thể 1p. Một giả thuyết là gen ức chế khối u di căn nằm trên nhiễm sắc thể này (1p); do đó, sự thay đổi của nó dẫn đến xu hướng di căn cao, mặc dù nó là đối tượng để nghiên cứu thêm. Việc xác nhận thêm các dấu ấn sinh học này trong các thử nghiệm tiền cứu lớn là cần thiết để lập kế hoạch các thử nghiệm hợp lý nhằm tối ưu hóa điều trị CUP.

   Trước đây, các phân tích GEP đã tạo điều kiện thuận lợi cho việc chỉ định sinh học của một số bệnh nhân mắc CUP đến các vị trí nguyên phát khác nhau, nhưng không thể phát hiện được các biến thể sinh học giữa CUP và ung thư đặc di căn điển hình. Các nhà điều tra quan tâm đến CUP phải cải thiện nghiên cứu của họ bằng cách đưa những bệnh nhân mắc CUP có tiên lượng xấu vào các nghiên cứu biểu sinh, proteomic và microRNA để khám phá thêm sự phức tạp của CUP. 

   Biểu sinh cũng phải được kiểm tra tương tự như nghiên cứu gần đây của Moran và cộng sự, người đã tạo ra một thử nghiệm cấu hình phân tử mô có nguồn gốc dựa trên trạng thái methyl hóa của DNA. Hơn nữa, một nghiên cứu đã xác định các vị trí chính ở 87% bệnh nhân được kiểm tra, so với các vị trí của Chẩn đoán Pathwork và ID Loại ung thư BioTheranostics xét nghiệm. Sử dụng các cách tiếp cận như vậy có thể giải quyết các vấn đề thực tế như tính sẵn có của mô và chi phí so với các xét nghiệm dựa trên IHC hoặc RNA. Tốt nhất, việc khám nghiệm tử thi bệnh nhân phải được xem xét trong quá trình xác nhận nguồn gốc khối u. Tuy nhiên, do các vấn đề pháp lý và đạo đức, những nghiên cứu này rất thách thức trong thực hành lâm sàng hiện nay.

   Các cuộc kiểm tra khác nhau hướng đến vấn đề quan trọng là quyết định vị trí chính của khối u bằng cách lập hồ sơ phân tử. Tuy nhiên, hầu hết các báo cáo trước đây đã sử dụng hồ sơ biểu hiện gen từ vi phân tử hoặc PCR định lượng, hoặc trong một vài trường hợp, hồ sơ biểu hiện microRNA. Có một vấn đề được nhận thức là các bộ phân loại dựa trên biểu hiện gen không hoạt động tốt trên một mẫu khối u kém biệt hóa, rõ ràng là do những thay đổi trong biệt hóa ổ biểu hiện gen. Các nguồn đáng chú ý của microRNA tuần hoàn là các tế bào máu, và mức độ của nhiều dấu ấn sinh học microRNA vòng quanh khối u chi tiết liên quan đến số lượng tế bào máu. Tương tự như vậy, việc lập hồ sơ bộ gen đưa ra một ước tính cụ thể mạnh hơn và mức độ ác tính, điều này chủ yếu phụ thuộc vào DNA chứ không phải RNA để xác định đặc điểm khối u.

   Người ta chấp nhận rằng các tổn thương di căn thường chia sẻ mức độ biệt hóa của chúng với khối u nguyên phát, vì vậy sau khi thu được kiểu hình tăng sinh và sự xâm chiếm của một cơ quan ở xa, các tế bào ung thư có thể trải qua quá trình chuyển đổi biểu mô-trung mô được lập trình để tái áp dụng trạng thái sự khác biệt hóa. Trong mô hình dẻo tế bào này, khái niệm tế bào gốc ung thư di chuyển đã được đề xuất để mô tả các trạng thái khác nhau và tương tác của chúng. Phân tích mô học của một số bệnh nhân CUP cho thấy sự hiện diện của các tế bào kém biệt hóa hoặc không biệt hóa. Người ta cho rằng các tế bào không biệt hóa của những khối u này đại diện cho CSC. Các CSC đã được phân biệt bởi hành vi hung hăng của họ và đóng vai trò quan trọng trong việc kháng lại liệu pháp. Do đó, điều trị chống CSC có thể hoạt động hiệu quả ở một số lượng lớn bệnh nhân CUP.

   Bởi vì CUP không có liệu pháp tiêu chuẩn hiện có, nó đại diện cho một cơ hội duy nhất để sử dụng hồ sơ bộ gen toàn diện để dẫn dắt liệu pháp nhắm mục tiêu như một điều trị ban đầu. Kiến thức về những thay đổi bộ gen trong CUP đang tăng lên nhanh chóng và bất kỳ đột biến nào không liên quan đến lâm sàng hiện nay đều có thể có liên quan trong tương lai. Do đó, việc lập hồ sơ bộ gen toàn diện sẽ cải thiện kết quả của bệnh nhân CUP bằng cách tạo điều kiện thuận lợi cho việc áp dụng chính xác các liệu pháp nhắm mục tiêu.

   Tóm lại, nhiều thử nghiệm lâm sàng cho thấy rằng hầu hết các bệnh ung thư ở người đều phát sinh do tác động của các tế bào gốc bình thường. Sự di chuyển của các tế bào gốc (tế bào gốc ung thư hoặc tiền ác tính được bãi bỏ quy định) từ vị trí ban đầu của chúng đến các vị trí khác có thể làm phát sinh ung thư ở các vị trí mới trước hoặc không có sự phát triển của khối u trong mô ban đầu. Liệu pháp đặc hiệu theo vị trí phải được xem xét để tăng tính đặc hiệu của điều trị cho nhiều loại CUP nâng cao. Điều này sẽ đạt được bằng cách cải tiến các phương pháp chẩn đoán như nhuộm IHC và GEP, giúp dự đoán chính xác vị trí chính ở hầu hết bệnh nhân. CUP với cấu trúc phân tử duy nhất của ung thư nguyên phát rất có thể khác biệt về mặt sinh học với các khối u nguyên phát. Hiện tại, không có xét nghiệm phân tử nào có thể thay thế một khối u nguyên phát được xác định trên lâm sàng.