Điều trị ung thư nguyên phát không xác định CUP như thế nào?11/07/2016 - 0

   Trong 20 năm qua, việc điều trị bệnh nhân CUP tiến triển chậm. Thay vì tiếp tục thử nghiệm các phác đồ hóa trị liệu hiện có, hầu hết các thử nghiệm lâm sàng liên quan đến bệnh nhân CUP đều tập trung vào việc phát triển các phương pháp chẩn đoán cải tiến để tạo điều kiện dự đoán chính xác vị trí ban đầu. Gần 20% bệnh nhân CUP biểu hiện các đặc điểm lâm sàng và / hoặc bệnh lý phân loại họ thành một trong một số 'tập hợp con có thể điều trị được'. Các tác nhân hóa trị liệu hiệu quả không đặc hiệu, và việc phát triển một tổ hợp 'phổ rộng' với hoạt tính tốt chống lại các loại khối u nhạy cảm cao là điều mong muốn. Việc điều trị các nhóm bệnh nhân CUP không thuận lợi (80%) chủ yếu bao gồm hóa trị theo kinh nghiệm với kết hợp platin hoặc taxan. Thật không may, đáp ứng với điều trị thấp (khoảng 20%). Một đánh giá so sánh về sự sống còn và các phác đồ hóa trị liệu cho CUP của Golfinopoulos et al. kết luận rằng không có loại hóa trị liệu nào chứng minh được lợi ích sống còn ở những bệnh nhân này.

   Việc kết hợp điều trị cụ thể theo vị trí đã đạt được bằng cách sử dụng các phương pháp chẩn đoán được sửa lại có thể cho phép đánh giá các bất thường phân tử cụ thể tùy thuộc vào dự đoán của vị trí chính. Ví dụ, các cuộc điều tra tập trung hơn bao gồm các xét nghiệm kích hoạt đột biến của EGFR và sự sắp xếp lại của Anaplastic lymphoma kinase ( ALK ) và thụ thể proto-oncogene tyrosine kinase ROS1 được thấy rõ ở bệnh nhân CUP ở dạng ung thư phổi không tế bào nhỏ. Penley và cộng sự tiết lộ hiệu quả của crizotinib (một chất ức chế ALK) trong một nhóm nhỏ bệnh nhân bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ có tái sắp xếp ALK dương tính.

   Dù ý nghĩa tiên lượng của việc hình thành mạch ở CUP là gì, các thử nghiệm đầu tiên về điều trị bằng cách sử dụng các chất chống tạo mạch đã mang lại kết quả đầy hứa hẹn. Sự kết hợp của bevacizumab và erlotinib đã được nghiên cứu trong các nghiên cứu đầu tay (kết hợp với hóa trị liệu) và giai đoạn II đầu tay. Trong liệu pháp đầu tay, bệnh đã được kiểm soát ở 82% bệnh nhân, với tỷ lệ sống không tiến triển và tỷ lệ sống thêm lần lượt là 8 và 126 tháng. Trong điều trị bậc hai, hai tác nhân nhắm mục tiêu được kết hợp (không bao gồm hóa trị liệu), đã đạt được tỷ lệ lợi ích lâm sàng tăng lên 71% và thời gian sống thêm trung bình là 74 tháng. Hai tác nhân này được dung nạp tốt, mặc dù nó cần được xác nhận thêm trong các thử nghiệm Pha-III trước khi đưa ra kết luận chắc chắn. Mặc dù những đặc điểm này không khác mấy so với những đặc điểm đã thấy trong CUP nâng cao, nhưng chúng mang lại cơ sở vững chắc cho việc sử dụng liệu pháp chống tạo mạch kết hợp với liệu pháp chống tăng sinh trong các cơ sở lâm sàng.

   Kế hoạch điều trị cụ thể tại địa điểm ở bệnh nhân CUP dựa trên dự đoán của GEP và / hoặc IHC giúp cải thiện kết quả tổng thể của bệnh nhân; những bệnh nhân được mong đợi sẽ có kinh nghiệm về các loại khối u nhạy cảm với điều trị với lợi ích đáng kể nhất. Trong trường hợp nhuộm IHC không dự đoán được một vị trí chính, xét nghiệm GEP nên được đưa vào kế hoạch chẩn đoán để đánh giá bệnh nhân CUP. Cuối cùng, điều trị đặc hiệu tại chỗ, dựa trên chẩn đoán của mô nguyên phát, phải thay thế hóa trị theo kinh nghiệm ở bệnh nhân CUP

   Mặc dù có các dấu ấn sinh học cho các loại ung thư khác nhau, không có dấu ấn sinh học cụ thể và dự đoán cho phổ kiểu hình di căn. Một cách hợp lý để giải quyết vấn đề này là hiểu các bước sinh học phức tạp xảy ra trong quá trình di căn. Về các tài sản phân tử gây ung thư của CUP, nhiều nghiên cứu đã đánh giá tình trạng biểu hiện và đột biến của cả gen sinh ung thư và gen ức chế khối u. Điều đáng ngạc nhiên là không thể xác định được tổn thương của những nhân tố hàng đầu gây ra hầu hết các bệnh ung thư ở người trong CUP. Về lý thuyết, ngăn chặn quá trình chết rụng và tăng khả năng sống sót của tế bào được kích hoạt bởi tín hiệu EGFR bất thường sẽ cho phép các tế bào CUP thoát khỏi quá trình chết tế bào, tích lũy tổn thương di truyền và phát triển kiểu hình di căn sớm.

   Hầu hết các sai lệch di truyền có trong CUP là do mất đoạn nhiễm sắc thể 1p. Một giả thuyết là gen ức chế khối u di căn nằm trên nhiễm sắc thể này (1p); do đó, sự thay đổi của nó dẫn đến xu hướng di căn cao, mặc dù nó là đối tượng để điều tra thêm. Việc xác nhận thêm các dấu ấn sinh học này trong các thử nghiệm tiền cứu lớn là cần thiết để lập kế hoạch các thử nghiệm hợp lý nhằm tối ưu hóa điều trị CUP.

   Trước đây, các phân tích GEP đã tạo điều kiện thuận lợi cho việc chỉ định sinh học của một số bệnh nhân mắc CUP đến các vị trí nguyên phát khác nhau, nhưng không thể phát hiện được các biến thể sinh học giữa CUP và ung thư đặc di căn điển hình. Các nhà điều tra quan tâm đến CUP phải cải thiện nghiên cứu của họ bằng cách đưa những bệnh nhân mắc CUP có tiên lượng xấu vào các nghiên cứu biểu sinh, proteomic và microRNA để khám phá thêm sự phức tạp của CUP. Biểu sinh cũng phải được kiểm tra tương tự như nghiên cứu gần đây của Moran et al., người đã tạo ra một thử nghiệm cấu hình phân tử mô có nguồn gốc dựa trên trạng thái methyl hóa của DNA. Hơn nữa, một nghiên cứu đã xác định các vị trí chính ở 87% bệnh nhân được kiểm tra, so với các vị trí của Chẩn đoán Pathwork và ID Loại ung thư BioTheranostics xét nghiệm. Sử dụng các cách tiếp cận như vậy có thể giải quyết các vấn đề thực tế như tính sẵn có của mô và chi phí so với các xét nghiệm dựa trên IHC hoặc RNA. Tốt nhất, việc khám nghiệm tử thi bệnh nhân phải được xem xét trong quá trình xác nhận nguồn gốc khối u. Tuy nhiên, do các vấn đề pháp lý và đạo đức, những nghiên cứu này rất thách thức trong thực hành lâm sàng hiện nay.

   Các cuộc kiểm tra khác nhau hướng đến vấn đề quan trọng là quyết định vị trí chính của khối u bằng cách lập hồ sơ phân tử. Tuy nhiên, hầu hết các báo cáo trước đây đã sử dụng hồ sơ biểu hiện gen từ vi phân tử hoặc PCR định lượng , hoặc trong một số trường hợp lập hồ sơ biểu hiện microRNA. Có một vấn đề được nhận thức là các bộ phân loại dựa trên biểu hiện gen không hoạt động tốt trên một mẫu khối u kém biệt hóa, rõ ràng là do những thay đổi trong biệt hóa ổ biểu hiện gen. Các nguồn đáng chú ý của microRNA tuần hoàn là các tế bào máu, và mức độ của nhiều dấu ấn sinh học microRNA vòng quanh khối u chi tiết liên quan đến số lượng tế bào máu . Tương tự như vậy, việc lập hồ sơ bộ gen đưa ra một ước tính cụ thể mạnh mẽ hơn và độ ác tính, điều này chủ yếu phụ thuộc vào DNA chứ không phải RNA để xác định đặc điểm khối u.

   Người ta chấp nhận rằng các tổn thương di căn thường chia sẻ mức độ biệt hóa của chúng với khối u nguyên phát, vì vậy sau khi thu được kiểu hình tăng sinh và khu trú của một cơ quan ở xa, các tế bào ung thư có thể trải qua quá trình chuyển đổi biểu mô-trung mô được lập trình để tái tạo lại trạng thái sớm hơn sự khác biệt. Trong mô hình dẻo tế bào này, khái niệm tế bào gốc ung thư di chuyển đã được đề xuất để mô tả các trạng thái khác nhau và tương tác của chúng. Phân tích mô học của một số bệnh nhân CUP cho thấy sự hiện diện của các tế bào kém biệt hóa hoặc không biệt hóa. Người ta cho rằng các tế bào không biệt hóa của những khối u này đại diện cho CSC. Các CSC được phân biệt bởi hành vi hung hăng và đóng vai trò quan trọng trong việc kháng lại liệu pháp. Do đó, điều trị chống CSC có thể hoạt động hiệu quả ở một số lượng lớn bệnh nhân CUP.

   Bởi vì CUP không có liệu pháp tiêu chuẩn hiện có, nó đại diện cho một cơ hội duy nhất để sử dụng hồ sơ bộ gen toàn diện để dẫn dắt liệu pháp nhắm mục tiêu như một điều trị ban đầu. Kiến thức về những thay đổi bộ gen trong CUP đang tăng lên nhanh chóng và bất kỳ đột biến nào không liên quan đến lâm sàng hiện nay có thể có liên quan trong tương lai. Do đó, việc lập hồ sơ bộ gen toàn diện sẽ cải thiện kết quả của bệnh nhân CUP bằng cách tạo điều kiện cho việc áp dụng chính xác các liệu pháp nhắm mục tiêu.