Hợp chất tự nhiên giúp điều trị ung thư vú và ung thư buồng trứng13/10/2020 - 0

   Con đường khám phá
   Vào nửa sau thế kỷ 20, các nhà nghiên cứu nhận ra sự cần thiết của các phương pháp điều trị toàn thân , chẳng hạn như hóa trị và liệu pháp hormone , để tiêu diệt các tế bào ung thư đã lan từ vị trí khối u ban đầu sang các bộ phận khác của cơ thể. Họ đã tìm kiếm rất nhiều sản phẩm hiệu quả nhất để chữa bệnh ung thư. Vào những năm 1960, các nhà nghiên cứu do NCI tài trợ đã phát hiện ra hợp chất tự nhiên cứu mạng paclitaxel , sau này trở thành thuốc điều trị ung thư Taxol. Kể từ khi được phát hiện, hợp chất đáng chú ý này đã mở rộng các lựa chọn điều trị cho bệnh nhân ung thư vú và ung thư buồng trứng, mang lại cho họ hy vọng chữa khỏi bệnh. Taxol cũng được sử dụng để điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, ung thư tuyến tụy và ung thư Kaposi liên quan đến AIDS. Ngày nay, nó được công nhận trong Danh sách mẫu thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới, danh sách các loại thuốc cần thiết và quan trọng nhất để hỗ trợ hệ thống chăm sóc sức khỏe cơ bản.
   Câu chuyện khám phá phi thường này bắt đầu vào năm 1955, khi NCI thành lập Trung tâm Dịch vụ Quốc gia Hóa trị Ung thư (CCNSC) để đáp lại lời kêu gọi tăng cường các chương trình sàng lọc và điều trị ung thư. Khi mới thành lập, CCNSC chủ yếu phân tích các hợp chất đã biết và tổng hợp. Đến năm 1960, NCI đã mở rộng trung tâm thông qua quan hệ đối tác với Bộ Nông nghiệp Hoa Kỳ (USDA) để tìm kiếm các phương pháp chữa trị ung thư có thể có từ các sản phẩm động vật và thực vật tự nhiên. Từ năm 1960 đến năm 1981, các nhà nghiên cứu đã thu thập và thử nghiệm 30.000 mẫu theo chương trình này.
   Một trong những mẫu này được chứng minh là then chốt trong liệu pháp điều trị ung thư. Năm 1962, trong một chuyến du ngoạn ở bang Washington, nhà thực vật học Arthur Barclay của USDA đã thu thập vỏ cây và các mẫu khác từ cây thủy tùng Thái Bình Dương. Hai năm sau, Tiến sĩ Monroe E. Wall và Tiến sĩ Mansukh Wani, những người đang ký hợp đồng với NCI tại Viện Tam giác Nghiên cứu ở Bắc Carolina, đã phát hiện ra rằng chiết xuất từ thủy tùng Thái Bình Dương gây độc cho tế bào sống . Tiến sĩ Wall và các đồng nghiệp của ông sau đó đã phân lập được hợp chất gây độc tế bào mạnh nhất từ vỏ cây và gọi nó là paclitaxel.
   Năm 1977, sau khi cho thấy hiệu quả trên mô hình chuột , NCI đã xác nhận hoạt tính chống ung thư của paclitaxel và thuốc được chọn làm ứng cử viên cho phát triển lâm sàng. Năm 1979, thông qua khoản tài trợ từ NCI, Tiến sĩ Susan Band Horwitz tại Trường Cao đẳng Y khoa Albert Einstein thuộc Đại học Yeshiva đã khám phá ra cách thức hoạt động của paclitaxel. Tiến sĩ Horwitz phát hiện ra rằng hợp chất này là một chất chống vi trùng giúp ngăn chặn sự phát triển của tế bào ung thư bằng cách ngăn chặn sự phân chia tế bào, dẫn đến chết tế bào. Điều thú vị hơn nữa là paclitaxel có tác dụng ngăn chặn sự phân chia tế bào thông qua một cơ chế khác so với các loại thuốc chống phân bào khác hiện có vào thời điểm đó. Đây là một khám phá phi thường, khi các bác sĩ lâm sàng đang phải vật lộn để điều trị cho những bệnh nhân đang phát triển tình trạng kháng thuốc hoặc không đáp ứng với các lựa chọn điều trị hiện có. Paclitaxel đã được chứng minh là một khám phá rất hứa hẹn trong điều trị ung thư.
   "Cấu trúc hóa học của Taxol rất độc đáo và đối với tôi nó trông cực kỳ thú vị…. Trong vòng một tháng, chúng tôi biết rằng chúng tôi có một phân tử rất thú vị đang tác động lên tế bào, điều mà chưa ai từng thấy xảy ra với một phân tử nhỏ. Nó đã rất thú vị" - Susan Band Horwitz, Tiến sĩ, Giáo sư xuất sắc, Khoa Dược phân tử tại Đại học Y khoa Albert Einstein.
   Tăng cường chăm sóc ung thư
   Năm 1987, nhà nghiên cứu Ross C. Donehower, MD do NCI tài trợ và các đồng nghiệp tại Trung tâm Ung thư Johns Hopkins đã mô tả paclitaxel là “một chất có nguồn gốc từ thực vật độc đáo có tác dụng ngăn chặn sự phát triển của khối u”. Các nhà nghiên cứu này cũng quan sát thấy phản ứng mạnh mẽ và kéo dài với paclitaxel ở một bệnh nhân ung thư buồng trứng kháng cisplatin trong một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I. Những kết quả ban đầu này mang lại cho các bác sĩ hy vọng rằng họ có thể có một công cụ mới để điều trị ung thư buồng trứng mà các phương pháp truyền thống không đáp ứng được.

   Mặc dù có những phát hiện đáng khích lệ, nhưng các thử nghiệm lâm sàng tiếp theo đã bị trì hoãn do cây thủy tùng Thái Bình Dương phát triển chậm và cần một lượng lớn vỏ cây để tạo ra liều điều trị của hoạt chất paclitaxel. Cũng có những vấn đề phức tạp liên quan đến việc phát triển phiên bản tổng hợp của hợp chất. Bất chấp những thách thức này, vào năm 1989—10 năm sau nghiên cứu của Tiến sĩ Horwitz—kết quả đã được công bố từ một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II do nhà nghiên cứu do NCI tài trợ, William P. McGuire, MD, tại Trung tâm Ung thư Johns Hopkins dẫn đầu. Tiến sĩ McGuire và các đồng nghiệp của ông phát hiện ra rằng có 30% bệnh nhân mắc bệnh ung thư buồng trứng tiến triển phản ứng tích cực với điều trị bằng paclitaxel.
   Tính chất phát triển chậm của thủy tùng Thái Bình Dương và nhu cầu ngày càng tăng đối với hợp chất này đã dẫn đến một rào cản khác. Mặc dù các thử nghiệm lâm sàng thành công nhưng loại thuốc này rất tốn kém để sản xuất và chi phí sinh thái quá cao – việc thu hoạch vỏ cây sẽ giết chết cây. Để đáp ứng những thách thức này, các nhà nghiên cứu trên khắp thế giới đã chạy đua để phát triển dạng tổng hợp của hợp chất. Năm 1991, NCI hợp tác với công ty dược phẩm Bristol-Myers Squibb (BMS) để sản xuất thương mại Taxol, sử dụng dạng bán tổng hợp của hợp chất. Một năm sau, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm đã phê duyệt Taxol để điều trị ung thư buồng trứng và vào năm 1994 để điều trị ung thư vú. Ngày nay, Taxol vẫn là một trong những phương pháp điều trị ung thư dựa trên thực vật tốt nhất hiện có.
   Điều gì tiếp theo cho nghiên cứu Taxol?
   Tương lai tươi sáng cho nghiên cứu Taxol. Hiện tại, các nhà nghiên cứu đang tìm cách mở rộng và cải thiện việc sử dụng thuốc trong điều trị ung thư. NCI đang hỗ trợ một số thử nghiệm lâm sàng để đánh giá tác dụng của Taxol đối với bệnh ung thư buồng trứng, phúc mạc và ống dẫn trứng ở các giai đoạn khác nhau. Ngoài ra, Tiến sĩ Horwitz và nhóm của bà đang tiếp tục tiến hành nghiên cứu do NCI tài trợ về cách các tế bào khối u chống lại Taxol ở cấp độ phân tử bằng cách nghiên cứu sự tương tác của Taxol với các loại thuốc khác để khắc phục tình trạng kháng thuốc trong nuôi cấy mô.
   Các nhà nghiên cứu cũng đang nghiên cứu tác dụng của Taxol đối với các loại khối u khác, chẳng hạn như ung thư đầu và cổ , tuyến tiền liệt , bàng quang , cổ tử cung , thực quản , tuyến giáp và tử cung . Nghiên cứu gần đây đang kiểm tra chính xác cách thức hoạt động của Taxol nhằm phá vỡ chức năng bình thường của vi ống , một phần cấu trúc bên trong quan trọng của tế bào liên quan đến quá trình nguyên phân . Công việc này sẽ giúp phát triển các loại thuốc trị ung thư tốt hơn và cải thiện Taxol cũng như các loại thuốc khác có tác dụng tiêu diệt tế bào ung thư bằng cách làm bất hoạt các vi ống.
   Thành công của Taxol đã khiến các tổ chức và công ty khác cùng nỗ lực mở rộng nghiên cứu về Taxol. Khi kết hợp với các loại thuốc trị ung thư khác, Taxol hứa hẹn mang lại nhiều lựa chọn điều trị cứu sống hơn. Thử nghiệm lâm sàng ung thư biểu mô tuyến tụy di căn (MPACT) đã kiểm tra liệu pháp phối hợp ở bệnh nhân ung thư tuyến tụy di căn . Họ phát hiện ra rằng những bệnh nhân được điều trị bằng nab-paclitaxel (một dạng paclitaxel) kết hợp với gemcitabine sống lâu hơn những bệnh nhân chỉ điều trị bằng gemcitabine. Bệnh nhân được điều trị bằng cả hai loại thuốc điều trị ung thư cũng sống lâu hơn mà bệnh không trở nên nặng hơn ( sống sót không tiến triển ). Năm 2013, dựa trên kết quả từ MPACT, FDA đã phê duyệt nab-paclitaxel để sử dụng kết hợp với gemcitabine để điều trị cho bệnh nhân ung thư tuyến tụy di căn.