Tế bào gốc ung thư và ung thư không rõ nguyên phát18/05/2020 - 0

   Giả thuyết về tế bào gốc ung thư (CSC) cho rằng những tế bào này có trách nhiệm duy trì tính không đồng nhất của khối u, điều hành sự phát triển của khối u và kháng lại liệu pháp. Có một thách thức về sự khác biệt giữa CSCs và tế bào gốc bình thường do hạn chế trong kỹ thuật tinh chế. Các dấu ấn sinh học vẫn giữ nguyên trong hầu hết các trường hợp mô tả đặc điểm, và chìa khóa của sự khác biệt là chức năng.

   Sell ​​và Pierce (1994) đề xuất rằng tế bào ung thư phát sinh do đột biến tế bào gốc chứ không phải do biệt hóa tế bào soma. Trong đề xuất của mình, họ tuyên bố rằng tân sinh xảy ra trong tế bào gốc, trong khi tăng sản xảy ra trong tế bào soma. Hầu hết các khối u rắn có nguồn gốc tế bào không xác định, và sự đa dạng của những khối u này được cho là phản ánh các tế bào có nguồn gốc khác nhau.

   Tuổi thọ cao và khả năng tự đổi mới của tế bào gốc hỗ trợ ý tưởng về bệnh ác tính phát sinh từ các tế bào này. Một số nghiên cứu đã đề xuất rằng các sự kiện sinh học xảy ra trong quá trình di căn giống với các quá trình dựa trên tế bào gốc xảy ra trong quá trình phát triển phôi thai. Tế bào trải qua nhiều giai đoạn trong quá trình phát triển, bao gồm phân chia, di cư và chuyên biệt hóa. Tế bào gốc (chẳng hạn như tế bào gốc phôi và trung mô) có thể di chuyển xa, xâm nhập và xâm nhập vào mô đích, sau đó biệt hóa thành loại tế bào đặc hiệu. Khả năng di chuyển này của tế bào gốc bị ngăn chặn sau quá trình phát triển của phôi thai, nhưng khả năng này rất có thể sẽ trở lại trong các tình trạng bệnh lý. 

   Do đó, khả năng của tế bào gốc di chuyển từ vị trí ban đầu của chúng sang các mô mới có thể góp phần vào hiện tượng CÚP. Sự di chuyển của tế bào gốc bị ung thư / bị ảnh hưởng từ mô gốc của chúng vào mô vật chủ có thể dẫn đến sự hình thành ung thư ở vị trí mới sớm hơn hoặc không có sự phát triển của khối u trong mô ban đầu. Bên cạnh đó, cần phải hiểu rằng sự phát triển của ung thư ở bất kỳ mô nào không phải là điều kiện tiên quyết để tế bào gốc di chuyển từ mô đó. Lý thuyết này có thể giải thích tại sao vị trí khối u chính không được phát hiện ở một số bệnh nhân được chẩn đoán CUP, ngay cả khi khám nghiệm tử thi. Sự xâm lấn của các mô xung quanh được coi là một trong những bước khởi đầu trong quá trình di chuyển của tế bào khối u. Sự xâm nhập này đạt được bằng cách tiết ra các enzym phân giải protein, chẳng hạn như metalloproteinase nền (MMPs; MMP2 và MMP9). Karavasiliset al. (2005) đã nghiên cứu sự biểu hiện của hai enzym này ở 75 bệnh nhân CUP và thấy rằng chúng biểu hiện quá mức ở 49% và 36% tế bào CUP, nhưng không biểu hiện trong mô đệm. Hơn nữa, Kamposioras et al. (2013) cho thấy không có dấu hiệu tế bào gốc CD133 và yếu tố phiên mã gắn với octamer-4 (OCT4) trong 100 mẫu khối u CUP bằng cách sử dụng IHC. Ngược lại, các tế bào CUP lưu thông trong máu ngoại vi cho thấy biểu hiện dương tính của aldehyde dehydrogenase-1 như hình dung bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang ( n = 7/14) . Do đó, việc thu nhận kiểu hình tế bào gốc bằng CUP có thể là một sự kiện không thường xuyên, thoáng qua hoặc động.

   Tyrosine-protein kinase hoặc thụ thể yếu tố tăng trưởng tế bào gan (Được gọi là HGFR hoặc MET) , một gen sinh ung thư biểu hiện ở cả tế bào gốc và tế bào ung thư, là một chất điều hòa quan trọng của sự phát triển xâm lấn. Stella và cộng sự. đã tìm thấy một tỷ lệ cực kỳ cao các đột biến soma MET nằm trong các nhóm nucleotide, ở vùng kinase hoặc vùng semaphorin ngoại bào, ở 50 bệnh nhân mắc CUP. Các thụ thể bị đột biến vẫn hoạt động và duy trì kiểu hình đã biến đổi, ngụ ý rằng đột biến kích hoạt MET là các dấu ấn sinh học di truyền liên quan đến CUP. Do đó, sự đột biến của METcó thể cho biết mức độ phân biệt và / hoặc cơ quan ban đầu. Theo đó, sự biểu hiện ưa thích của MET trong tế bào gốc ung thư đã được đề xuất.

   Sự hình thành mạch của ung thư không rõ vị trí nguyên phát

   Tạo mạch là quá trình hình thành mạch máu mới, và các khối u dựa vào đó để phát triển vượt quá kích thước 3-4 mm, tồn tại và xâm lấn . Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) được coi là phân tử chủ chốt tạo điều kiện thuận lợi cho sự tăng sinh của tế bào nội mô. Sự thiếu hụt hình thành mạch trong các khối u nguyên phát, gây ra sự ngủ yên, nhưng sự hiện diện của hình thành mạch tại các vị trí di căn có thể đại diện cho một mô hình để giải thích sinh học của CUP. Tuy nhiên, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng biểu hiện VEGF không liên quan đến tiên lượng, ngoại trừ mối liên quan tích cực giữa VEGF và mật độ vi mạch (được biểu thị bằng các dấu hiệu như Cluster of villa; CD34) Van de Wouw và cộng sự đã hỗ trợ điều này bằng cách sử dụng IHC bằng cách cho thấy không có ảnh hưởng tiên lượng nào của CD34 và VEGF đối với kết quả của bệnh nhân CUP, mặc dù VEGF được biểu hiện quá mức ở 26%.

   Tương tự, Hillen et al cho thấy không có sự khác biệt về mật độ vi mạch ở 39 trường hợp di căn gan từ bệnh nhân CUP và 30 trường hợp di căn gan từ ung thư ruột kết và ung thư vú: cả hai nhóm đều có hoạt tính tạo mạch cao. Một nghiên cứu khác của Agarwal et al báo cáo biểu hiện thấp của protein VEGF ở bệnh nhân CUP, trong đó 50 bệnh nhân ung thư biểu mô vảy di căn đến các hạch bạch huyết cổ tử cung được so sánh với 52 bệnh nhân bị di căn từ một nguyên phát đã biết. Ngoài ra, họ đề xuất một mô hình lây lan di căn cho CUP vảy di căn đến các hạch bạch huyết cổ tử cung độc lập với hình thành mạch Karavasilis và cộng sự báo cáo rằng những bệnh nhân có CUP không thuận lợi cho thấy hoạt động di truyền mạch cao hơn những bệnh nhân có CUP thuận lợi (70 so với 46 microvessel / mm 2 ).