Ung thư nguyên phát không xác định khó chẩn đoán hay bệnh được chẩn đoán nhầm?06/03/2014 - 0

   Di căn là một sự kiện muộn trong quá trình tiến triển của bất kỳ khối u nào. Tuy nhiên, ung thư xâm lấn đôi khi được phát hiện dưới dạng tổn thương di căn mà không có khối u nguyên phát có thể phát hiện rõ ràng. Ung thư vị trí nguyên phát không xác định (CUP) được định nghĩa là một khối u di căn đã được xác nhận, với vị trí khối u nguyên phát không xác định, mặc dù phương pháp chẩn đoán chuẩn hóa bao gồm tiền sử lâm sàng, xét nghiệm thường quy và khám sức khỏe toàn diện. Do thiếu nghiên cứu cơ bản về nguyên nhân chính của nó, CUP được gọi một cách thích hợp là ung thư 'mồ côi'. Tuy nhiên, CUP chiếm 2-5% các khối u ác tính được chẩn đoán. Cho đến nay, vẫn chưa rõ liệu CUP là một thực thể có trạng thái ngủ đông ban đầu như một dấu hiệu nhận biết của nó hay một thực thể có bất thường di truyền khiến nó biểu hiện như một bệnh di căn nguyên phát.

   Ung thư nguyên phát không xác định (CUP) được định nghĩa là ung thư di căn, trong đó không thể phát hiện được khối u nguyên phát bằng phương pháp chẩn đoán chuẩn hóa bao gồm tiền sử lâm sàng, khám sức khỏe và xét nghiệm định kỳ.

   Mặc dù có những tiến bộ đáng kể trong các công cụ chẩn đoán ung thư, Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ ước tính rằng khoảng 31.480 bệnh nhân sẽ được chẩn đoán CUP, chiếm khoảng 2-5% bệnh nhân ung thư được chẩn đoán. Trên thế giới, CUP vẫn là 6 tháng đến 8 thứ bệnh ung thư phổ biến nhất, và 3 thứ đến 4 thứ nguyên nhân phổ biến nhất của ung thư tử vong do liên quan đến. Biểu hiện lâm sàng của CUP không đồng nhất; 42% bệnh nhân tìm kiếm sự chăm sóc y tế do sự mở rộng của một hạch bạch huyết nông. Tuy nhiên, 33% bệnh nhân có các triệu chứng liên quan đến tổn thương di căn ở gan, 26% ở phổi, 22% ở xương, 9 - 11% ở lớp trung mô hoặc di căn có thể được phát hiện tình cờ khi chụp X quang lâm sàng cho các bệnh khác.

   Cuộc tranh luận về ý nghĩa lâm sàng có thể ảnh hưởng đến các lựa chọn điều trị. Điều này làm tăng tầm quan trọng của việc có một phân tử sinh học để xác định khối u. Có hai giả thuyết để giải thích sinh học của CUP; một người cho rằng một khối u nhất định có thể phát triển mà không có tổn thương tiền ác tính hoặc khối u nguyên phát; rằng CUP có bản sắc di truyền và biểu sinh rõ ràng và làm tăng nhu cầu xác định dấu hiệu phân tử ở mức độ nhiễm sắc thể. Giả thuyết khác cho rằng CUP là một phân loại nhân tạo của khối u di căn ác tính, vì khối di căn phát triển sớm trong quá trình bệnh, khi khối u nguyên phát và khối u di căn tiến triển song song. Các xét nghiệm mô tả gen có thể phân loại loại đó. Tuy nhiên, nó có thể tạo ra sự nhầm lẫn giữa CUP và các di căn có nguồn gốc đã biết.

   Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy tuổi trung bình của chẩn đoán CUP là ~ 60 tuổi và không có sự khác biệt đáng kể về sự cố giữa hai giới. Chỉ 15-20% bệnh nhân được chẩn đoán CUP có biểu hiện thuận lợi, trong khi số bệnh nhân còn lại biểu hiện dạng bệnh tích cực với kiểu lây lan di căn không thể đoán trước và kháng với hóa trị liệu tiêu chuẩn, dẫn đến giảm tỷ lệ sống sót (trung bình là 5-11 tháng).

   CUP được coi là một bệnh di căn tích cực, nhưng không biết liệu tiên lượng có khác với các bệnh ung thư di căn ở vị trí nguyên phát đã biết hay không . Mô hình di căn không thể đoán trước được trong chẩn đoán đề cập đến sự khác nhau về tỷ lệ các vị trí di căn giữa ung thư nguyên phát đã biết và chưa biết, tức là ung thư tuyến tụy biểu hiện dưới dạng CUP có tỷ lệ ảnh hưởng đến xương cao hơn 4 lần và tỷ lệ di căn phổi là 30% so với ung thư đã biết. tiền sử tự nhiên của ung thư tuyến tụy nguyên phát đã biế.

   Mức độ di căn của CUP có thể là do ức chế miễn dịch ban đầu, có thể dẫn đến tích lũy đột biến. Sự lây lan không được kiểm soát của khối u xảy ra khi thoát khỏi trạng thái bị kìm hãm. Mặc dù khối u nguyên phát trong CUP được cho là không hoạt động, bệnh nhân CUP có di căn xa sớm. Xu hướng di căn có thể giải thích cho tiên lượng xấu, và di căn được coi là nguyên nhân tử vong ở hầu hết bệnh nhân ung thư nguyên phát. Di căn liên quan đến một số gen, và người ta đã chỉ ra rằng một số gen di căn thiết yếu được biểu hiện quá mức trong CUP: yếu tố tăng trưởng nội mô mạch, và metalloproteinase ma trận, các enzym phân giải protein làm trung gian cho sự xâm lấn và di căn tại chỗ.

   Hình thái lan rộng CUP khi chẩn đoán có thể cung cấp các dấu hiệu cho biết vị trí chính ở trên hay dưới cơ hoành. Di căn gan thường xuyên hơn từ bệnh nguyên phát dưới cơ hoành. Mô hình di căn ung thư biểu mô được trình bày dưới dạng CUP có thể khác đáng kể so với mô hình dự đoán từ biểu hiện thông thường. Ví dụ, di căn xương thường xuyên hơn khoảng ba lần trong ung thư tuyến tụy có biểu hiện là CUP. Ngược lại, di căn ung thư phổi dạng ống ít phổ biến hơn khoảng mười lần khi bộc lộ dưới dạng CÚP so với biểu hiện thông thường.

   Mặc dù có các dấu ấn sinh học cho các loại ung thư khác nhau, không có dấu ấn sinh học cụ thể và tiên đoán cho phổ kiểu hình di căn. Một cách hợp lý để giải quyết vấn đề này là hiểu các bước sinh học phức tạp xảy ra trong quá trình di căn. Về tài sản phân tử gây ung thư của CUP, nhiều nghiên cứu đã đánh giá tình trạng biểu hiện và đột biến của cả gen sinh ung thư và gen ức chế khối u. Điều đáng ngạc nhiên là không thể xác định được tổn thương của những nhân tố hàng đầu gây ra hầu hết các bệnh ung thư ở người trong CUP. Về lý thuyết, ngăn chặn quá trình chết rụng và tăng khả năng sống sót của tế bào được kích hoạt bởi tín hiệu EGFR bất thường sẽ cho phép các tế bào CUP thoát khỏi quá trình chết tế bào, tích lũy tổn thương di truyền và phát triển kiểu hình di căn sớm.

   Hầu hết các sai lệch di truyền có trong CUP là do mất đoạn nhiễm sắc thể 1p. Một giả thuyết là gen ức chế khối u di căn nằm trên nhiễm sắc thể này; do đó, sự thay đổi của nó dẫn đến xu hướng di căn cao, mặc dù nó là đối tượng để nghiên cứu thêm [ 88 ]. Việc xác nhận thêm các dấu ấn sinh học này trong các thử nghiệm tiền cứu lớn là cần thiết để lập kế hoạch các thử nghiệm hợp lý nhằm tối ưu hóa điều trị CUP.

   Điều trị ung thư nguyên phát không xác định

   Trong 20 năm qua, việc điều trị bệnh nhân CUP tiến triển chậm. Thay vì tiếp tục thử nghiệm các phác đồ hóa trị liệu hiện có, hầu hết các thử nghiệm lâm sàng liên quan đến bệnh nhân CUP đều tập trung vào việc phát triển các phương pháp chẩn đoán cải tiến để tạo điều kiện dự đoán chính xác vị trí ban đầu. Các tác nhân hóa trị liệu hiệu quả là không đặc hiệu, và sự phát triển của sự kết hợp 'phổ rộng' với hoạt tính tốt chống lại các loại khối u nhạy cảm cao là điều mong muốn. Việc điều trị các nhóm bệnh nhân CUP không thuận lợi (80%) hầu hết bao gồm hóa trị theo kinh nghiệm với kết hợp platin hoặc taxan. Thật không may, đáp ứng với điều trị thấp (khoảng 20%).          Một đánh giá so sánh về thời gian sống sót và các phác đồ hóa trị liệu cho CUP của Golfinopoulos et al. kết luận rằng không có loại hóa trị liệu nào chứng minh được lợi ích sống còn ở những bệnh nhân này.

   Việc kết hợp điều trị cụ thể theo vị trí đã đạt được bằng cách sử dụng các phương pháp chẩn đoán đã được tu sửa lại có thể cho phép đánh giá các bất thường phân tử cụ thể tùy thuộc vào dự đoán của vị trí chính.

   Dù ý nghĩa tiên lượng của việc tạo mạch trong CUP là gì, các thử nghiệm điều trị đầu tiên bằng cách sử dụng các chất chống tạo mạch đã mang lại kết quả đầy hứa hẹn. Sự kết hợp của bevacizumab và erlotinib đã được nghiên cứu trong các nghiên cứu đầu tay (kết hợp với hóa trị liệu) và giai đoạn II đầu tay. Trong liệu pháp đầu tay, bệnh đã được kiểm soát ở 82% bệnh nhân, với tỷ lệ sống không tiến triển và tỷ lệ sống thêm lần lượt là 8 và 126 tháng. Trong điều trị bậc hai, hai tác nhân nhắm mục tiêu được kết hợp (không bao gồm hóa trị liệu), đã đạt được tỷ lệ lợi ích lâm sàng tăng lên 71% và thời gian sống thêm trung bình là 74 tháng. Hai tác nhân này được dung nạp tốt, mặc dù nó cần được xác nhận thêm trong các thử nghiệm Pha-III trước khi đưa ra kết luận chắc chắn. Mặc dù những đặc điểm này không khác mấy so với những đặc điểm đã thấy trong CUP nâng cao, nhưng chúng mang lại cơ sở vững chắc cho việc sử dụng liệu pháp chống tạo mạch kết hợp với liệu pháp chống tăng sinh trong các cơ sở lâm sàng.

   Kế hoạch điều trị cụ thể tại địa điểm ở bệnh nhân CUP dựa trên dự đoán của GEP và / hoặc IHC giúp cải thiện kết quả tổng thể của bệnh nhân; những bệnh nhân được mong đợi sẽ có kinh nghiệm với các loại khối u nhạy cảm với điều trị với lợi ích đáng kể nhất. Trong trường hợp nhuộm IHC không dự đoán được một vị trí chính, xét nghiệm GEP nên được đưa vào kế hoạch chẩn đoán để đánh giá bệnh nhân CUP. Cuối cùng, điều trị đặc hiệu tại chỗ, dựa trên chẩn đoán của mô nguyên phát, phải thay thế hóa trị theo kinh nghiệm ở bệnh nhân CUP.